作者：木小一

来源：医学界肿瘤频道

争论一：

是否根据PD-L1的表达选择患者？

免疫治疗中，临床需根据PD-L1配体的表达量来挑选适用患者，国外一项针对pembrolizumab单抗的探索性研究将PD-L1 50%表达作为cut off 值， PD-L1≥50%作为高表达， PD-L1＜50%作为低表达。结果显示，试验组人群整体客观缓解率（ORR）仅19.4%，但PD-L1表达≥50%患者的ORR可达到42.3%-47%，有显著差异。

但是，这一研究仍伴随争议，因为PD-L1不表达和表达1%-49%的患者ORR是相似的，因此PD-L1表达1%-49%的人群如何处理需要进一步探索。

这也正是指南在患者筛选上拷问的东西，PD-L1可作为潜在获益人群筛选指标，但若是阴性或低表达患者则需更精细的辅助指标。

争论二：

阴性PD-L1表达患者能否从PD-L1治疗中获益

一项针对NIVO单抗的CheckMate 057研究认为，PD-L1表达无论是1%、5%和10%，肿瘤总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均无显著统计学差异。因此NIVO单抗在美国上市时，并不要求对PD-L1表达做以区分。另一已上市单抗，临床使用中要求做PD-L1表达分析，因其伴随研究发现，如果PD-L1表达≥50%，获益是显著的。这个研究的问题是阴性者如何处理？因此将来需找出对PD-L1低表达患者要加哪些指标进行筛选。

争论三：

联合免疫治疗是否比单药更有效？

免疫治疗该用于一线还是二线治疗？用于维持还是巩固治疗？未来这些问题均需得到回答。

目前国际上做了很多探讨，针对治疗起步阶段（DC细胞捕捉肿瘤细胞，释放多肽抗炎，在DC细胞加工呈递给T细胞，T细胞得到激活引发后续攻击，CTL4抗体参与）和效应阶段（效应T细胞激活后与肿瘤细胞信号接触识别和攻击，PD-1/PD-L1抗体参与）的研究显示，两者结合可能优于单一治疗。如KEYNOTE021研究、CheckMate012研究等均针对联合或单一使用单抗治疗进行试验，发现联合治疗较单一治疗的有效率更好，不良反应也在可接受范围内。TG4010疫苗联合化疗对比化疗联合安慰剂用于非小细胞肺癌患者的研究也表明，联合组OS、ORB均较对照组有明显提高，特别对非鳞癌患者疗效更佳，生存时间显著延长。

可以说联合治疗是未来的趋势，临床需要从整体制定治疗策略，从全程管理角度精心设计治疗方案。

争议四：

免疫治疗比化疗更难以管理吗？

因为免疫治疗与化疗是完全不同的两种治疗方法，两者的毒性、管理等面临的问题完全不同。化疗毒副反应包括胃肠道反应等，免疫治疗主要是过敏反应，包括过敏性肠炎、过敏性肝炎、内分泌失调、神经系统损伤、肺间质纤维化、皮疹等。

国际上有过因免疫性肠炎导致脱水最终患者死亡的案例报道。这些并发症在免疫治疗时应予以关注和精心处理，做到早期识别、早期类固醇激素治疗。

另外需关注的是，免疫治疗可能在最初出现假性进展。部分患者接受治疗后大量T细胞积聚在肿瘤组织，早期肿瘤是增大的，但这种增大是T细胞进入肿瘤组织造成的，是治疗效果的反映。这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别，未来需要在细胞因子等标记物上做出探索，用于对两者鉴别。假性进展很难区分，国外专家也表示只能观察和活检（但活检在患者的接受度很差）来确认。目前临床判断主要根据：如果肿瘤指标呈明显下降、免疫系统T细胞功能在持续提高，这时影像学诊断出的肿瘤进展可能是假性进展；反之是肿瘤失控，在真正发生进展。

注：2016中国肿瘤学焦点论坛由中华医学会杂志社、中华肿瘤杂志、中华肿瘤防治杂志、慢性疾病与转化医学（英文）共同主办，山东省抗癌协会协办。会议就肿瘤各领域热点问题进行了学术探讨，分布以乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌为主题召开学术专场会，其中肿瘤的转化医学与精准医疗为会议重要议题，采用高峰论坛、特别演讲、专题报告、病例等形式进行了交流。

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